目前，正序生物汇聚了数十位来自全球基因治疗技术开发、药物研发、工艺开发与生产、临床开发和质量与合规等领域的优秀生物医药专家，其中，复旦大学生物医学研究院研究员、研究组组长、博士生导师杨力博士就是公司的四位科学创始人之一。杨力博士的研究聚焦于基因组计算生物学及碱基编辑等前沿技术体系创新，他和其他三位正序生物科学创始人合作开发了公司的核心工具——变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor）。

正序生物基于以tBE为代表的自主知识产权碱基编辑系统，搭建融合多治疗领域的新药发现平台，可长期开发和筛选针对多种遗传性疾病或罕见病的有效治疗靶点。所创建的多种精准疗法，在动物体内实现了疾病治疗靶点上的高效编辑效率和未检出脱靶的安全性。目前，已经针对遗传疾病、代谢疾病、心血管疾病等布局了多条管线，“其中，我们的第一条管线CS-101已经进入临床试验阶段，成功地使多位β-地中海贫血症患者摆脱输血依赖。”CS-101不止让我国的β-地中海贫血症患者看到新的曙光，更已走向国际，在与广西医科大学第一附属医院合作中治愈了一位来自老挝的β-地中海贫血症患者，开创了我国基因编辑治愈外籍患者的先河。

正序生物拥有世界一流的创新技术平台和管线研发能力。在中国科学院上海高等研究院拥有先进的研发和生产中心，在北京华贸中心设立有临床注册和运营中心，以国际标准打造R&D实验室、CMC工艺开发实验室、cGMP生产车间等，有力保障创新研究成果的快速转化与应用。“我们公司的员工不止对生命科学本身有深入研究，也十分了解行业的动向，管理团队和科研团队拥有平均十年以上工业界经验。”牟晓盾正坚定地带领着她的团队，以精益求精的态度和紧贴行业脉搏的姿态，推动着正序生物这颗行业新星稳健前行。

在融资情况方面，正序生物于2020年12月完成4000万人民币天使轮融资，由联新资本、万物资本共同领投，红杉中国、泰福资本跟投；于2021年11月完成近3亿元人民币的A轮融资，由礼来亚洲基金、博裕投资共同领投，天使轮的四个投资方均参与了A轮的投资；近日，正序生物完成超亿元人民币的A+轮融资，由上海国投孚腾资本领投，联新资本、博裕资本、礼来亚洲基金、万物资本、红杉中国等现有股东跟投。

牟晓盾博士是复旦大学化学系杰出校友，她同时担任国际药品制造商协会联合会（IFPMA）国际人用药品技术要求协调理事会（ICH）细胞及基因疗法讨论组（CGTDG）专家，以及中国医药创新促进会药物研发专委会委员。牟博士拥有近20年生物医药领域工业界经验，曾带领团队建立生物药的工艺开发、生产和全球IND/BLA申报平台，覆盖mAb，ADC，pDNA，viral vectors，mRNA，VLP等多种药物分子；在肿瘤免疫和感染性疾病治疗领域有深入CMC研发和生产质控经验；在基因和细胞治疗及罕见病领域亦有快速临床推进的经验。

在复旦大学获得化学学士学位后，牟晓盾赴美深造，获美国伦斯勒理工大学化学生物学博士学位。博士毕业后历任辉瑞（美国）生物治疗业务部门高级科学家和生物分析项目负责人、默沙东（美国）生物工艺开发部门首席科学家和新技术小组负责人以及新药工艺开发和制药项目经理等职务。“在美国任职期间，我非常荣幸能够见证PD-1肿瘤免疫治疗药物的诞生。”牟晓盾博士自那时起就酝酿着一个愿景——回到中国带领团队将一款完全自主研发的创新药推向市场。而现在，她在正序生物与团队一起，正一步步将愿景变为现实。

牟晓盾博士于2015年回国，加入正序生物前，她曾任药明生物工艺开发及生产部门副总裁，兼任药明生物杭州基地总负责人，并先后担任质量控制部门、全球项目管理部门和全球供应链部门的负责人。“在药明生物的经历也令我受益匪浅。”她曾带领近1000人的团队，从零开始搭建基地，最终建立了微生物发酵和病毒产品研发生产的全球一体化平台；也曾带领项目团队成功完成了数个美国、欧洲、澳洲、新加坡、韩国和中国申报的生物新药及仿制药的临床和商业化报批。当正序生物逐步走上正轨并发展壮大，她的丰富经验也将在不同维度上助力公司前行。

2024年7月20日，正序生物与广西医科大学第一附属医院合作开展的针对重型β-地中海贫血症的碱基编辑药物CS-101的临床研究成功治愈首位外籍患者。这位来自老挝的患者在接受CS-101治疗前，输血频率达到每月2单位红细胞。在接受CS-101治疗后两个月内，该患者的总血红蛋白浓度升高至120g/L以上并且保持稳定，成功实现脱离输血依赖的目标，这是中国基因编辑治疗首次成功治愈外籍患者的里程碑。

正序生物CS-101疗法的原理，是通过采集患者自体造血干细胞，利用自主知识产权的高精准变形式碱基编辑器tBE，对患者自体造血干细胞中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑，模拟健康人群中天然存在的有益碱基突变，重新激活γ-珠蛋白的表达，重建血红蛋白的携氧功能。编辑后的造血干细胞被回输至患者体内，使得患者自身血红蛋白浓度达到健康人水平，从而彻底摆脱输血依赖。

当谈到CS-101产品管线时，牟晓盾并不急于向我们介绍产品的比较优势，而是将β-地中海贫血症的情况娓娓道来，“携带β-地中海贫血症突变基因的人数实际上非常多。”据统计，我国地中海贫血症突变基因携带者约有3000万人，其中，重型和中间型地贫患者约为30万人；东南亚地区地中海贫血症突变基因携带者约有3亿人，占总人口的44.60%。因此正序生物在基因编辑治疗方面的突破，与相当广的人群息息相关。“而且难点在于即使在怀孕早期筛查中发现胎儿有患病风险，也无法确定患病的严重程度，进而无法作出是否建议流产的指引。”患儿一般会于出生后3-6个月左右发病，“一旦确诊是重型β-地中海贫血，按传统的治疗方式，患者需要每两周输一次血，也不可以剧烈运动，严重影响了正常的学习、工作和生活，而且输血的血源难以得到持续保证；即使可以正常输血，也可能因为长期输血造成体内铁质沉积从而对多个器官造成破坏，有器官衰竭的风险，为整个家庭带来很重的经济和精神负担。”牟晓盾深知β-地中海贫血症患者面临的艰难处境，也因此，她和她的团队一直致力于找到解开难题的新钥匙。

对于β-地中海贫血症，异体干细胞移植的治疗方法在更早的时间已经起步，但这种方法同样存在不少瓶颈。“首先，需要用到这种方法的疾病并不只有β-地中海贫血症一种”，而其他疾病之中还有症状更严重的例子，比如白血病，“这就意味着β-地中海贫血患者在异体干细胞移植的等候序列中并不处于优先级。”牟晓盾表示。

正序生物的CS-101管线在临床研究中已经成功使多位β-地中海贫血症患者摆脱输血依赖。“完全治愈是我们始终如一的目标。”正序生物也一直积极联合复旦大学附属儿科医院血液科专家团队开展临床试验。据牟晓盾介绍，目前接受临床试验的几位患者在接受正序生物的基因编辑治疗之后，三个月之内血红蛋白值就可以恢复到正常人的水平，疾病带来的阴影在他们的生活中彻底散去。

基因编辑规避了异体干细胞移植的等待周期长、排异反应不确定性强、后续药物治疗花费大等潜在问题，成为根治绝大部分由基因突变所导致的遗传性疾病的最优解。而值得一提的是，并非所有基因编辑方法都能实现疾病的根治。而在β-地中海贫血症的治疗上，目前只有碱基编辑可以使患者完全治愈。与前几代基因疗法相比，它独到的优势在于什么呢？

为了解开我们的疑惑，牟晓盾以CRISPR/Cas9基因编辑技术为例，解构了碱基编辑与前几代基因疗法的不同之处。“如果说CRISPR/Cas9是一把剪刀，那么碱基编辑技术就是一支笔。”CRISPR/Cas9技术需要通过把DNA双链剪断才能进行编辑，可能造成由DNA双链断裂而带来的大片段染色体缺失、染色体易位等安全问题。“而碱基技术在完全保证DNA双链完整性的同时，直接可对错误的碱基进行校正，因此不会促发p53通路激活和染色体异常等安全风险。”当应用于基因相关的遗传性疾病治疗，安全性和成药性都大大提升，好比将一场风险性高的“开胸手术”变成了简易安全的“微创手术”，手术效果和安全性都有了质的提升。

新旧基因编辑技术的效果差异，也显著地表现在重型β-地中海贫血症的治疗上。“如果采用CRISPR/Cas9等上一代的技术，需要至少六个月的治疗，才能使重型β-地中海贫血患者的血红蛋白值回升到与轻型患者相似的水平。”而目前CS-101管线的临床效果令牟晓盾充满信心，几位患者在接受治疗之后，基本20天之内就可以出移植舱，一个月后出院，三个月之内血红蛋白值就恢复到正常人的水平。正序生物也在持续关注他们痊愈后的状况，患者们康复后都过上了正常的生活，令牟晓盾和团队发自内心地感到欣喜，她的目光也随之看向更远方。

正序生物R&D实验室

CS-101管线在重型β-地中海贫血症临床治疗的初步成功，只是一个起点。牟晓盾博士表示，“由于我们和其他治疗方法相比，能更彻底地使患者痊愈，所以未来实现商业化之后，在中度和轻度β-地中海贫血症治疗上将为数量更多的患者提供新的解决方案。”同时，正序关于CS-101注射液治疗镰刀型贫血症的临床试验也正在筹备中，“我们针对镰刀型贫血症患者的全球招募计划已经启动。”牟晓盾介绍，镰刀型贫血症同样是常见的遗传性血红蛋白病，在全球多个国家广泛存在，镰刀型贫血症突变基因携带者约占全球总人口的3.5%，每年大约有30万名婴儿出生时患有镰刀型贫血症。“这对于我们来说又是新的征程。”但有重型β-地中海贫血症临床治疗的成功经验在前，牟晓盾和她的团队已经信心满满。

除了CS-101管线的可喜成果，正序生物的其他产品管线也在稳健推进。“在造血干细胞相关疾病以外，肝代谢疾病是我们的另一个聚焦领域。”在肝代谢疾病治疗的方向上，进度最快的CS-103管线目前已进入Pre-IND阶段，“预计明年才会进入IND阶段”，牟晓盾表示，这是由于慢性病和常见病需要做更详细的毒理学研究。目前，CS-103管线的试验在动物领域已经取得了非常显著的成效，例如一针注射的降脂药物试验，令小鼠的低密度胆固醇短期内降低了60%，并且不再服用任何药物，“一针治疗，长期有效，是我们在肝代谢领域也想要实现的目标。”正序生物在肝代谢疾病领域的临床突破同样指日可待。

造血干细胞相关疾病和肝代谢疾病所涉及的患者人群都足够广泛，在产品即将走向商业化的当下，正序生物对于新的合作机遇也保持开放态度，无论是与大型药企携手“出海”，还是寻找新的资本合作方，正序生物都愿意合作。牟晓盾表示，投资人带来的不只是资金，还有不同角度的国际前沿信息分享，以及投资方自身资源对正序生物的赋能。她着重提到期待未来和大型险资基金合作，“能够为减轻患者负担提供新路径。”正序生物“患者至上”的价值观，由此得到具象化呈现。