涂涛教授课题组Angew:丰产金属Mn催化的脂肪族伯胺的选择性单氮甲基化反应
时间:2024-03-05 浏览次数:357


       N-甲基基团广泛存在于各种生物活性分子和药物分子中,甲基化前后对于分子的物理和化学性质有显著的影响,因此N-甲基化反应受到了广泛的关注。甲醇作为一种绿色可再生的C1源,已经在芳香族伯胺的N-单甲基化反应中得到了深入的研究。然而在与亲核性更强的脂肪族伯胺反应时,除了会生成N-单甲基化的产物,还会有甲酰化以及双甲基化的副产物。在此前的报道中,可以在反应体系中引入高压氢气(40 bar)来抑制胺和甲醇脱氢生成的甲酰胺,从而提高反应的选择性。但是高压氢气的使用导致了操作上的不便,需要在高压釜反应器中进行反应。另外较高的氢气压力也抑制了催化剂的甲醇脱氢活性,这需要较高的催化量来补偿。

图1.碱和原位生成的氢气协同抑制甲酰胺副产物

       本文使用丰产金属Mn催化剂和碳酸盐,在不需要外加的高压氢气条件下,高选择性的实现了脂肪族伯胺的N-单甲基化反应。碳酸盐在抑制甲酰胺副产物中起到了主要的作用,原位生成的低压氢气对于甲酰胺可能也有一定的抑制作用。该方案具有较好的底物普适性(>50 examples)和官能团兼容性。用氘代甲醇(约7.5 eq.)替代甲醇进行反应,可以得到N-单氘甲基化的药物分子,并且具有较高的氘代率(91%-94%),显示出极好的应用前景。

图2.氘甲基化药物的合成

       机理研究表明,胺在和甲醇反应时存在脱氢甲酰化和脱水还原甲基化的竞争反应,甲酰胺int-aint-b即使在反应中生成,也会在碱的作用下发生醇解,重新生成胺(a)或者N-甲基胺(b)。酰胺醇解生成的甲酸甲酯未被检测到,而是检测到了甲酸盐的生成,可能是由于生成的甲酸甲酯进一步水解生成了甲酸盐,避免甲酸甲酯重新与胺反应。反应中原位生成的低压氢气对于甲酰胺可能也有一定的抑制作用,但是效果要比甲酰胺醇解的效果差。

图3.反应机理

       这一研究成果近期发表于Angewandte Chemie International Edition(DOI:10.1002/anie.202318763),复旦大学为该论文第一单位,硕士生纪佳乐是该论文的第一作者,涂涛教授是论文的通讯作者。本项目得到了国家自然科学基金的资助支持。