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化学系黎占亭研究团队J. Med. Chem.: 创建主客体搭档型药物设计新机制用于长效肌松和快速拮抗
发布时间:2024-06-03       

全球每年有超过3亿例全麻手术需要使用神经肌肉阻滞剂(肌松剂)。目前临床使用的肌松剂主要是中时效的罗库溴铵和顺阿曲库铵,肌松持续时间约为30-45分钟。因此,长时手术需要多次或持续给药以保证有效肌松。多次和持续给药一方面增加用药成本,另一方面也可导致生命体征波动,需配合高强度仪器监测以保证肌松安全。另外,多次和持续给药还大幅度增加麻醉师和护士工作时间和强度,进一步推升手术综合成本。理论上如能研发一种安全的超长时效肌松剂,有可能实现针对长时手术的一次肌松给药,降低或消除现有临床肌松剂的上述缺点或不足。但超长时效肌松也将带来术后残留,和现有肌松药物一样导致多种残留并发症。因此,同时研发一种在任何时间都能快速逆转其肌松活性的安全快速的拮抗剂,是超长时效肌松应用于临床的前提。

化学系黎占亭团队近年来致力于研发针对现有临床肌松药物的通用和快速拮抗剂(J. Med. Chem. 2022, 65, 16893−16901; Chem. Sci. 2022, 13, 9243–9248)。近期研究团队利用多价性结合原理,设计合成出具有长效肌松活性的四咪唑盐大环分子。大鼠模型试验揭示,其肌松持续时间相当于临床肌松药物罗库溴铵的十倍,换算为成人肌松持续时间可超过五小时,理论上可覆盖大多数长时麻醉手术。团队又进一步设计合成出一类开环葫芦脲四羧酸盐,可以特异性结合上述咪唑盐大环,与临床快速拮抗剂舒更葡糖钠结合罗库溴铵(107 M-1)相比,结合能力高出三个数量级(1010 M-1),因此可以在任意肌松阶段快速拮抗咪唑盐大环。大鼠模型试验表明,其拮抗时间(TOF:0®0.9,17秒)显著低于舒更葡糖钠拮抗罗库溴铵的时间(TOF:0®0.9,52秒)。因此,开环葫芦脲和咪唑盐大环作为独特的主客体结合搭档,可以分别实现长时肌松和快速拮抗药物活性,为新药创制提供了一个新的研究范式。


该论文第一作者为化学系21级博士研究生吴岩,博士生杨靖宇和庄圣一等和博士后刘月阳也参与了研究。论文通讯作者为化学系黎占亭教授、张丹维教授和周伟副教授及台州学院马达教授。该工作得到了国家自然科学基金和复旦大学经费资助(J. Med. Chem. 2024, 67, 2176−2187, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02110, Editors' Choice)。


       




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